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                                                  抗菌肽的應用及其抗菌機理
                                                  欄目:關于抗菌肽 發布時間:2015-11-03
                                                  近10年來,隨著動物及微生物抗菌肽理論與應用研究的逐漸深入,先后有Magainin(Bevins,等,1990), Nisin和Cecropins(Boman,1995)等抗菌肽在醫藥、工業、食品和農業中應用,抗菌肽獨特的性質展示出廣闊的應用前景。

                                                  近10年來,隨著動物及微生物抗菌肽理論與應用研究的逐漸深入,先后有Magainin(Bevins,等,1990), Nisin和Cecropins(Boman,1995)等抗菌肽在醫藥、工業、食品和農業中應用,抗菌肽獨特的性質展示出廣闊的應用前景。植物抗菌肽在分離純化、抗菌特性、細胞毒性、理化性質以及轉基因等許多方面的研究進展也很快,發現了一大批理化性質和抗菌特性各異的植物抗菌肽。同時近幾年對昆蟲抗菌肽、蛙抗菌肽、豬抗菌肽、鼠抗菌肽等的研究逐漸增多(郭玉梅,1997)。

                                                  抗菌肽(antibacterial peptides)是生物體產生的一種具有抗菌活性的多肽,1972年,瑞典科學家Boman等首先在果蠅中發現抗菌肽及其免疫功能,隨后首先從惜古比天蠶蛹誘導分離到并命名為cecropin(汪以真等,2002)。

                                                  1、抗菌肽分類、組成及性質

                                                  1.1、抗菌肽的分類 迄今為止,已在許多生物中發現300多種這樣的內源性抗菌肽,可大致分為4類:cecropin(抗菌肽)類、富含pro殘基的magainin(蛙皮素)、富含gly殘基的melittin(蜂毒素)和富含cys殘基的defensin(防御素)。這些抗菌肽除了具有廣譜的抗菌活性外,同時部分還具有高效的抗真菌、抗病毒、抗原蟲、抗腫瘤活性。因此,這些肽類抗菌物質顯示了在醫學和農業上潛在的研究和應用價值(汪以真等,2002) 。目前研究比較多的主要抗菌肽及其主要來源(見表1)。

                                                  總結從生物界分離到的抗菌肽可達750多種,它們分布極其廣泛,從病毒、細菌、植物、昆蟲、軟體動物、甲殼動物、兩棲動物、魚類、鳥類及哺乳動物等生物均有發現(李建民等,1999),表中只是列出其中的一部分。

                                                  1.2、抗菌肽的組成 抗菌肽是由30個左右氨基酸殘基組成的小肽,其分子質量約為4 ku左右。這些抗菌肽都具有同樣的特征:N端富含堿性氨基酸,成強堿性;C端中性疏水性。

                                                  1.3、抗菌肽的理化性質 多數抗菌肽的等電點大于7,表現出較強的陽離子特征??咕膶岱€定,許多抗菌肽在100℃加熱10 min還能保持一定活力??咕膶^大的離子強度和較低或較高的pH都有較強的抗性。另外,部分抗菌肽尚有抵抗胰蛋白酶和/或胃蛋白酶水解的能力。

                                                  2、抗菌肽的抗菌機理

                                                  在抗菌肽的高級結構還不太清楚的時候, 對它的作用機理已做了許多研究。早先Okada等發現用麻蠅素I(Sarcotoxin I)處理后,E.coli對脯氨酸和四苯基磷酸鹽的吸收停止了,而這些物質的膜間運輸需要膜間的電化學勢,進一步的研究發現SarcotoxinI扮演著離子泵的角色,它使得細胞內的鉀離子快速地被析出,三磷酸腺苷含量疾速下降。這些現象提示抗菌肽的抗菌作用可能是其在細菌的細胞膜上形成了孔道造成細胞內物質泄漏導致電化學勢的喪失。為證實這一點,Nakajima等用酸性磷酯制備的脂質體與sarcotoxin IA作用,觀察到包在脂質體里的葡萄糖分子被釋放了(胡云龍,1997)。而關于髓源性防御素(一種內源性的光譜抗菌肽)的殺菌機制研究較為清楚,其殺菌過程大致可分為三個階段:首先,防御素被細胞膜附近某些位點的靜電吸附;然后,在電動勢的影響下,防御素在膜上形成多聚體共同構成膜活性物質,在膜結構中形成通道,很多的通道聯合而將膜結構破壞;最后,如果上述損傷未被修復或除去,則細胞膜發生不可逆的損壞,致使靶細胞胞質滲漏,最終導致微生物細胞被殺死(Lehrer等,1989)。

                                                  幾乎所有抗菌肽都是陽離子型,大多具有兩親α螺旋和/或兩親β折迭結構。Boman,等(1993)研究了豬cecropinP1和PR 39對大腸桿菌的作用機理,與cecropin P1不同的是,PR 39殺死正在生長的細菌比處于非生長狀態的細菌要快得多,cecropin P1與昆蟲抗菌肽一樣也通過改變細菌細胞膜通透性而殺菌;而PR39則通過阻斷細菌蛋白質和DNA的合成而殺滅細菌。cecropin P1在結構上與昆蟲抗菌肽相似,它在細胞膜上也形成了電勢依賴通道;這與Christensen等(1988)的報道一致,其殺菌過程為:首先抗菌肽分子兩親α螺旋上的正電荷與細菌質膜磷脂分子上的負電荷通過靜電相吸而靠近;接著借助于分子中N端與C端間的連續結構的柔性,抗菌肽分子中的疏水端插入質膜中;然后兩親性α螺旋也插入質膜中,這樣就破壞了脂質雙層原有的有序結構,由于α螺旋的兩親性使抗菌肽分子通過膜內分子間的位移而相互聚集在一起,從而在膜上形成離子通道,細菌最終不能保持正常滲透壓而致死。哺乳動物防御素的二級結構是兩親β折迭,其殺菌機理類似于抗菌肽在膜上形成離子通道。從人防御素的二聚體晶體結構;Hill等(1991)認為防御素分子可能有三種方式與脂質雙層相互作用并滲透質膜,提出了滲透脂質雙層的楔形模型和孔道模型假說。在楔形模型中,二聚體的疏水表面埋入脂質雙層中,破壞脂質雙層間的相互作用從而滲透質膜;在孔道模型中,兩個二聚體在質膜中裝配成極性的頭對極性的頭,兩個非極性的尾對磷脂膜的模式,兩個二聚體的尾部四個疏水性側鏈形成兩個微型通道(minichannel),且完全橫跨雙層膜;或者,上述二聚體旋轉90度,然后幾個二聚體首尾相連從而橫跨質膜,形成孔道。而與PR39結構相似的Bac 5和Bac 7,由于Pro殘基的存在也不能形成α螺旋,它們通過影響膜上的能量轉運和代謝、損害呼吸鏈的功能而殺死細菌。

                                                  目前關于抗菌肽的作用機理還不能夠達成共識,不同的學者提出了不同的看法。有的學者認為抗菌肽是通過與細胞膜作用,引起膜蛋白凝聚、失活,形成離子通道,引起膜通透性改變最后導致細菌死亡。有的學者提出抗菌肽是通過與細胞膜上存在特異性受體及其他因子協同作用而導致細菌死亡。但從目前研究成果來看,認為抗菌肽的殺菌機理主要是通過作用于細菌的細胞膜,破壞其完整性并產生穿孔現象,造成細胞內容物溢出胞外而死亡這一作用機理的理由或者試驗結果較多。Christensen等用雙層脂質膜的脂質體研究抗菌肽殺菌機理,認為首先抗菌肽帶正電荷氨基酸與細菌胞漿膜磷脂分子形成的負電荷發生靜電吸引而使抗菌肽附于細菌膜表面,接著疏水性的C端插入膜內疏水區并改變膜的構象。由于多個抗菌肽分子在膜上形成離子通道,而導致胞內的離子流失,尤其是K+的大量逸出,細菌不能維持其正常滲透壓而死亡。不同類別的抗菌肽由于其結構不同,其作用機理可能不一樣,因此其作用機理仍在研究中。

                                                  3、抗菌肽開發與應用

                                                  抗菌肽有可能成為新一代的抗菌藥物。但是,天然的抗菌肽來源十分困難,雖然化學合成和基因工程成為獲取抗菌肽的主要手段,但在基因工程中通過微生物直接表達抗菌肽基因的方法可能造成宿主微生物自殺而不能獲得表達產物(俞瑜,2002)??咕膽米顝V、最具開發價值的可能還是其藥用價值。而抗菌肽要成為藥物還需要解決一些問題:(1)抗菌肽的提取純化技術,這直接決定了抗菌肽的生產成本及其市場競爭力。(2)構建基因工程菌提高表達量。(3)抗菌肽的穩定性和免疫反應問題,即需要對抗菌肽進行分子改造,使其既降低對蛋白酶的敏感性又降低機體抗原性。

                                                  20世紀20年代以來發現的抗生素,對人類的健康做出巨大的貢獻。但隨著抗生素的大量使用,微生物耐藥性增強的問題日漸突出,尋找新的抗菌資源已成為備受關注的焦點??咕目咕鷻C制獨特,不易使微生物產生耐藥性,能直接殺滅多種微生物(甚至病毒、腫瘤和AIDS病毒),是一類大有開發前景的抗菌藥物。10多年前,來自微生物的抗菌肽(nisin)和兩棲動物的抗菌肽(magainin)先后應用于醫藥、食品和農業等方面。magainin已用于某些疾病的臨床治療,nisin已被美國FDA批準為血液防腐添加成分。隨著對分離純化、抗菌特性、表達調控及毒力學性質等問題的進一步研究,抗菌肽在不遠的將來將大大造福于人類。

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